Структурна організація гетеродимерів HER2-HER3 та підхід до терапії раку молочної залози та легень

  • С. А. Махмудова Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0000-0001-8207-0544
  • Ф. Р. Гудратова Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0009-0005-9597-5066
  • Б. Г. Астанова Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан; Бакинський державний університет, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0000-0002-1379-5944
  • А. А. Алієва Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0009-0005-2826-0335
  • А. Ч. Алієва Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0009-0006-7504-2688
  • К. Г. Гасимов Інститут біофізики, Міністерство науки і освіти Азербайджанської Республіки, м. Баку, Азербайджан https://orcid.org/0009-0009-2306-0114
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v36.1724
Ключові слова: рецептори ErbB, гетеродимеризація, рак молочної залози, таргетна терапія, гуманізовані антитіла

Анотація

Рак молочної залози залишається однією з найпоширеніших карцином у світі та є основною причиною смерті від раку у жінок. Підгрупа цих пухлин – приблизно від 15% до 20% – характеризується надмірною експресією рецептора HER2. Гуманізовані моноклональні антитіла, як терапевтичні засоби, значно покращили клінічні результати, спрямовані на HER2. Однак у багатьох випадках наявність множинних мутацій, таких як заміни, делеції та інсерції, робить HER2 невиявним для цих агентів, навіть у комплексах HER2-HER3. Мета. У цьому дослідженні ми вивчаємо альтернативні ділянки в області ECD білків рецепторів HER2 та HER3, які можуть бути потенційними епітопами для гуманізованих моноклональних антитіл для лікування цих HER2-HER3-позитивних видів раку. Методи. Аналізи були проведені на послідовностях HER2 та HER3, зібраних з баз даних AlphaFold DB, EMBL-EBI UniProt та NCBI PBD, за допомогою інструментів NCBI BLAST, Print and ScanProsite та PyMOL. Результати. Порівняльне вирівнювання білків HER2 виявило множинні делеції та/або вставки мутацій, де терапевтичні агенти зв'язуються з рецепторним білком. Подальший пошук та аналіз ECD-ділянки обох рецепторів виявив консервативні залишки та мотиви на HER2 поза сайтами зв'язування пертузумабу та трастузумабу, а також у багатій на цистеїн ділянці HER3. Висновки. Дослідження та розуміння цих консервативних організацій залишків HER2 та HER3 як мотивів може бути використано як альтернативні сайти для розробки майбутніх терапевтичних агентів.

Посилання

Wee P., Wang Z. Epidermal growth factor receptor cell proliferation signaling pathways. Cancers (Basel). 2007. Vol. 9 (5). P. 52. https://doi.org/10.3390/cancers9050052.

Jiang N., Lin J. J., Wang J. et al. Novel treatment strategies for patients with HER2-positive breast cancer who do not benefit from current targeted therapy drugs. Exp. Ther. Med. 2018. Vol. 16 (3). P. 2183–2192. https://doi.org/10.3892/etm.2018.6459.

Larionov A. A. Current therapies for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer patients. Front. Oncol. 2018. Vol. 8. P. 89. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00089.

Tarantino P., Morganti S., Curigliano G. Targeting HER2 in breast cancer: new drugs and paradigms on the horizon. Explor Target Antitumor Ther. 2021. Vol. 2 (2). P. 139–155. https://doi.org/10.37349/etat.2021.00037.

Nami B., Maadi H., Wang Z. Mechanisms underlying the action and synergism of trastuzumab and pertuzumab in targeting HER2-positive breast cancer. Cancers (Basel). 2018. Vol. 10 (10). P. 342. https://doi.org/10.3390/cancers10100342.

Menendez J. A., Lupu R. Transphosphorylation of kinase-dead HER3 and breast cancer progression: a new standpoint or an old concept revisited. Breast Cancer Res. 2007. Vol. 9 P. 111. https://doi.org/10.1186/bcr1773.

Yip H. Y. K., Papa A. Signaling pathways in cancer: therapeutic targets, combinatorial treatments, and new developments. Cells. 2021. Vol. 10 (3). P. 659. https://doi.org/10.3390/cells10030659.

Wolff A. C., Hammond M. E. H., Hicks D. G. et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology / College of American Pathologists clinical practice guideline update. Journal of Clinical Oncology. 2013. Vol. 31 (31). P. 3997–4013. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.50.9984.

Cameron D., Piccart-Gebhart M. J., Gelber R. D. et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017. Vol. 389 (10075). P. 1195–1205. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)32616-2.

Sendur M. A., Aksoy S., Altundag K. Pertuzumab in HER2-positive breast cancer. Curr. Med. Res. Opin. 2012. Vol. 28 (10). P. 1709–1716. https://doi.org/10.1185/03007995.2012.728132.

Maadi H., Soheilifar M. H., Choi W. S., Moshtaghian A., Wang Z. Trastuzumab mechanism of action; 20 Years of research to unravel a dilemma. Cancers (Basel). 2021. Vol. 13 (14). P. 3540. https://doi.org/10.3390/cancers13143540.

Derakhshani A., Rezaei Z., Safarpour H. et al. Overcoming trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer using combination therapy. J. Cell Physiol. 2020. Vol. 235 (4). P. 3142–3156. https://doi.org/10.1002/jcp.29216.

Mercogliano M. F., Bruni S., Mauro F. L., Schillaci R. Emerging targeted therapies for HER2-positive breast cancer. Cancers (Basel). 2023. Vol. 15 (7). P. 1987. https://doi.org/10.3390/cancers15071987.