Віртуальний скринінг потенційних алостеричних інгібіторів протеїнкіназ родини MAST, що взаємодіють з сайтом PIF

  • А. О. Стешенко ДУ «Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України», Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2а; Навчально-науковий центр «Інститут біології та медицини» Київського національного університету імені Тараса Шевченка, Україна, 01601, м. Київ, вул. Володимирська, 64/13 https://orcid.org/0009-0008-2503-5206
  • С. П. Ожерєдов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А https://orcid.org/0000-0003-4710-0706
  • С. І. Співак Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А https://orcid.org/0000-0002-1928-2744
  • Я. Б. Блюм Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А; Навчально-науковий центр «Інститут біології та медицини» Київського національного університету імені Тараса Шевченка, Україна, 01601, м. Київ, вул. Володимирська, 64/13 https://orcid.org/0000-0001-7078-7548
  • П. А. Карпов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А https://orcid.org/0000-0002-6876-642X
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v36.1728
Ключові слова: родина MAST, протеїнкінази, інгібітори, ліганди, сайти зв’язування

Анотація

Мета. Метою даного дослідження був віртуальний скринінг потенційних алостеричних інгібіторів протеїнкіназ MAST, а також перевірка їхньої ізотипової специфічності. Методи. Пошук в літературі та базах даних. Молекулярне моделювання, фармакофорний скринінг, штучний інтелект, молекулярний докінг тощо. Результати. На основі фармакофорного скринінгу хімічного простору Enamine Ltd було відібрано 23 потенційних ефектори PIF-сайту протеїнкіназ MAST. На основі АІ-реконструкції ліганд-білкових комплексів було визначено АТР-, PIF- та K-сайти протеїнкіназ MAST, де було передбачено потенційне зв'язування відібраних сполук. Подальший молекулярний докінг за допомогою CCDC GOLD виявив PIF-кишеню як пріоритетний сайт для зв'язування обраних сполук та визначив лідерів скринінгу. Висновки. На основі комплексного протоколу компанії Enamine Ltd. (4 117 328 сполук/60 516 302 конформерів) віртуального скринінгу хімічного простору відібрано 23 перспективних PIF-сайт-специфічні інгібітори протеїнкіназ MAST. Виявлено можливість ізотип-специфічного інгібування представників родини MAST. Провідні сполуки відібрано для подальшого комбінаторного дизайну та лабораторного тестування.

Посилання

Rumpf M., Pautz S., Drebes B. et al. Microtubule-Associated Serine/Threonine (MAST) kinases in development and disease. International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24 (15). P. 11913. https://doi.org/10.3390/ijms241511913.

Chudinova E. M., Karpov P. A., Fokin A. I. et al. MAST-like protein kinase IREH1 from Arabidopsis thaliana co-localizes with the centrosome when expressed in animal cells. Planta. 2017. Vol. 246 (5). P. 959–969. https://doi.org/10.1007/s00425-017-2742-4.

Pearce L. R., Komander D., Alessi D. R. The nuts and bolts of AGC protein kinases. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2009. Vol. 11 (1). P. 9–22. https://doi.org/10.1038/nrm2822.

Thaimattam R., Banerjee R., Miglani R., Iqbal J. Protein kinase Inhibitors: Structural Insights into Selectivity. Current Pharma-ceutical Design. 2007. 13 (27). P. 2751–2765. https://doi.org/10.2174/138161207781757042.

Karpov P. A., Steshenko A. O., Ozheredov S. P., Blume Y. B. Prediction of protein-ligand binding sites modulating activity of MAST protein kinases. Faktori Eksperimentalnoi Evolucii Organizmiv. 2024. Vol. 35. P. 151–157. https://doi.org/10.7124/feeo.v35.1677.

Jester B. W., Gaj A., Shomin C. D. et al. Testing the promiscuity of commercial kinase inhibitors against the AGC kinase group using a split-luciferase screen. Journal of Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 55 (4). P. 1526–1537. https://doi.org/10.1021/jm201265f.

Engel M. The PIF pocket of AGC kinases: a target site for allosteric modulators and Protein–Protein interaction inhibitors. Meth-ods and Principles in Medicinal Chemistry. 2013. P. 187–223. https://doi.org/10.1002/9783527648207.ch9.

Busschots K., Lopez-Garcia L.A., Lammi C. et al. Substrate-Selective Inhibition of Protein Kinase PDK1 by Small Compounds that Bind to the PIF-Pocket Allosteric Docking Site. Chemistry & Biology. 2012. Vol. 19 (9). P. 1152–1163. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2012.07.017.

Busschots K., Lopez-Garcia L. A., Lammi C. et al. Substrate-Selective Inhibition of Protein Kinase PDK1 by Small Compounds that Bind to the PIF-Pocket Allosteric Docking Site. Chemistry & Biology. 2012. Vol. 19 (9). P. 1152–1163. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2012.07.017.